Ipotiroidismo: come comportarsi in otto punti

Per cominciare, partiamo dalle definizioni….

L’ipotiroidismo primitivo franco si definisce con la presenza di segni e sintomi tipici, associati ad elevati valori di TSH e ridotti valori di fT3 e fT4. L’ipotiroidismo subclinico è definito come una condizione caratterizzata  da un lieve deficit ormonale con aumentati valori plasmatici di TSH e frazioni libere entro i limiti della norma.

L’ipotiroidismo subclinico è una condizione frequente nella popolazione generale : è  presente circa nel 4-10% della popolazione adulta. E’ più frequente nelle aree di sufficienza iodica, nelle donne e negli anziani (15−20% dopo i 60 anni).  Sempre più spesso viene fatta diagnosi di ipotiroidismo in maniera incidentale, considerando che  il dosaggio del TSH – rapido e di basso costo – è entrato a far parte degli esami abitualmente richiesti nell’ambito di una valutazione generale aspecifica  delle condizioni di salute del paziente.

Innanzitutto quali sono le categorie di pazienti che meritano una valutazione tiroidea?

• clinica sospetta
• anamnesi familiare per tireopatie
• storia di chirurgia/radioterapia del collo
• storia di malattie autoimmuni
• assunzione di farmaci che interferiscono con la tiroide: amiodarone, litio, interferone,ecc. (prima dell’inizio e durante la terapia)
• donne in gravidanza con storia di tiroidite cronica o precedente ipotiroidismo
• donne in età fertile che desiderano una gravidanza
• storia di aborti ricorrenti (valutando anche gli anticorpi anti TPO)
• iperprolattinemia
• dislipidemia
• QT lungo
• demenza
• alterazioni psichiche
• almeno due alterazioni tra: sodiemia ridotta; aumento di CPK, LDH; aumento di AST, ALT, FA; anemia)

Ma come agire al meglio nel caso di riscontro casuale di valori di TSH aumentati, in un paziente apparentemente asintomatico? Di seguito, proviamo a riassumere in otto punti le fasi da seguire per la corretta gestione della patologia ipotiroidea.

1. Diagnosi

Bisogna ricordare che, sebbene la causa più frequente sia la tiroidite cronica autoimmune di Hashimoto, devono essere sempre escluse altre forme di deficit di ormoni tiroidei: tiroidite acuta e subacuta, tiroidite post-partum, carenza iodica, assunzione di gozzigeni naturali (quali Brassicacee: cavolo, crescione, broccoli, rape o Euphorbiacee, come ad esempio la cassava, farinaceo largamente consumato in Africa), o  farmaci che interferiscono con la funzione tiroidea. Tutte condizioni spesso transitorie, che non sempre necessitano di una terapia sostitutiva.

È necessario, quindi, innanzitutto ripetere il dosaggio del TSH, anche a distanza di 3-4 settimane aggiungendo la valutazione dell’fT4, al fine di confermare la diagnosi.

In alcuni casi i valori di TSH possono ritornare spontaneamente nella norma, conseguentemente ad alterazioni del ritmo sonno-veglia legate a patologia o lavoro, ad oscillazioni fisiologiche dello stato autoimmunitario o a un semplice fenomeno di “regressione verso la media”, alterazioni secondarie ad altre patologie.

2. Cosa richiedere? TSH? TSH reflex? Frazioni libere?

Recentemente è stata promossa la modalità di richiesta denominata “TSH Reflex” (già presente di routine presso alcuni laboratori), che prevede un algoritmo “a cascata”. Il primo esame eseguito è il TSH, successivamente il laboratorio procede nel seguente modo:

• se il TSH è normale, non vengono eseguiti ulteriori accertamenti.
• Se il TSH è al di sotto dei limiti di riferimento o a limiti decisionali (tireotossicosi), viene dosato l’fT4 nella stessa provetta e nella stessa seduta analitica. Se fT4 risultasse nella norma, viene eseguito anche il dosaggio dell’fT3.
• Se il TSH è al di sopra del range di norma, viene misurato nella stessa provetta e nella stessa seduta analitica l’Ft4. Alcuni laboratori prevedono anche il dosaggio di anticorpi anti TPO.

Alla metodica Reflex , sebbene abbia il vantaggio di ridurre i costi sanitari, sfuggono quelle condizioni, seppur meno frequenti,  in cui i valori del TSH risultano nel range di normalità, ma “inappropriatamente” elevati o ridotti rispetto ai valori delle frazioni libere. Alcuni esempi sono l’ipotiroidismo centrale, alterazioni biochimiche in corso di assunzione di antidepressivi e antipsicotici in pazienti con disturbi del comportamento alimentare. E sicuramente non è una metodica da utilizzare per le donne in gravidanza, dove è di estrema importanza sia la valutazione dell’fT4 che dell’fT3.

È importante inoltre ricordare che:

• Il dosaggio di TSH è l’esame più affidabile, eccetto che in particolari condizioni, come ad esempio durante un trattamento cronico con glucocorticoidi e dopamina (inibiscono direttamente la secrezione di TSH) e in presenza di patologie che inducono insufficienza ipofisaria. In questi casi può essere utile ripetere la determinazione del TSH una volta risolta la condizione primaria poiché, nei casi in cui non è presente tireopatia, la sua concentrazione tende a riportarsi nell’intervallo di riferimento.
• dosare fT3 in sospetto ipotiroidismo è poco utile perchè può rimanere nei limiti quando l’FT4 è ridotta.
• L’asse tiroideo risulta alterato in moltissime patologie non tiroidee, anche in assenza di un danno tiroideo: in pazienti defedati per patologie acute e croniche gravi, patologie psichiatriche, pazienti ospedalizzati.Inoltre, L’FT4 è aumentato nel 10-40% dei soggetti ospedalizzati e nel 10-50% di quelli con patologie psichiatriche, ed è diminuito nel 20% dei pazienti critici, nel 25% dei soggetti con insufficienza renale cronica, nel 40% di quelli con epatopatia cronica e nell’80% di quelli con insufficienza renale acuta.In questi casi quindi valutare l’asse tiroideo in assenza di richiamo clinico specifico non è consigliato perché può portare a risultati confondenti che necessitano di successiva rivalutazione per una corretta diagnosi differenziale.

In conclusione si può suggerire di dosare almeno una volta alla prima diagnosi TSH e fT4 col metodo “tradizionale” e preferire la metodica Reflex per i dosaggi successivi e/o follow up.

3. Ricercare l’eziologia

Una volta confermata la diagnosi di ipotiroidismo, si procede con la ricerca della causa, attraverso il dosaggio degli anticorpi anti-tireoglobulina e anti-tireoperossidasi, che consente di porre la diagnosi di tiroidite di Hashimoto. La presenza di anticorpi positivi rappresenta un fattore prognostico importante per la progressione verso la forma conclamata di ipotiroidismo, meritevole di controlli del TSH nei  follow up più ravvicinati, ad esempio ogni 6 mesi. Il valore assoluto degli anticorpi anti TPO  non correla con la gravità di malattia, come invece per gli anticorpi anti recettore TSH del m. di Basedow, pertanto non devono essere ripetuti nel monitoraggio.

A completamento diagnostico può essere richiesta l’ecografia della tiroide che è grado di confermare la diagnosi di sospetta tiroidite (generalmente evidenziando un quadro di ipoecogenicità diffusa del parenchima come espressione di un processo infiammatorio), anche nei casi di negatività degli anticorpi.

4. Perché trattare l’ipotiroidismo subclinico?

Classicamente, l’ipotiroidismo subclinico è definito come un’ alterazione biochimica in assenza di sintomatologia specifica. In realtà numerosi studi hanno dimostrato che possono manifestarsi sintomi aspecifici come astenia, alterazioni del ciclo mestruale, aumento ponderale e sintomi specifici quali difficoltà di concentrazione, sonnolenza diurna, stitichezza. Inoltre è presente un aumentato rischio cardiovascolare in termini di possibile sviluppo di aterosclerosi, aumento del numero di eventi coronarici e aumentata mortalità per cardiopatia ischemica in pazienti con livelli di TSH ≥ 10 mU/L. Infine l’ipotiroidismo subclinico si può associare ad aumentato rischio di insufficienza cardiaca in anziani con valori di TSH > 7-10 mU/L. La dislipidemia (in termini di colesterolo, LDL colesterolo e/o trigliceridi) è più frequente nei pazienti con TSH > 10 mU/L.

5. Chi e quando trattare 

TSH 4-9.9 mU/L

1) Paziente giovane: strategia “wait and see”

La terapia è giustificata nei seguenti casi:

• in presenza di fattori di rischio cardiovascolare (disfunzione diastolica, dilsipidemia, ipertensione arteriosa diastolica, disfunzione endoteliale, insulino-resistenza o diabete, ecc),
• in presenza di gozzo o in pazienti sintomatici che presentano un   progressivo incremento del TSH (ovvero passa da 5 mU/L, poi 6 mU/L, poi 7 mU/L…)
• particolari condizioni: gravidanza e donne che programmano una gravidanza (vedi dopo)

2) Paziente anziano > 65 anni: il trattamento è poco utile.

TSH ≥ 10 mU/L:

La terapia è consigliata sia nei giovani che negli anziani, per il maggior rischio di progressione verso una forma conclamata, perché sono più frequentemente sintomatici e hanno un maggior rischio cardiovascolare.

Ipotirodismo conclamato ( TSH ↑, fT4 e fT3 ↓): trattare sempre

6. Cosa e come somministrare?

La levo-tiroxina è il farmaco di scelta. La dose giornaliera dipende da età, peso, contemporanea assunzione di altri farmaci, presenza di patologie gastrointestinali concomitanti, entità del deficit tiroideo: per tali motivi non è possibile predire la quantità necessaria per ogni singolo paziente, ma deve essere valutata individualmente. I principi generali da considerare sono:

• In assenza di tiroide, il fabbisogno giornaliero corrisponde a 1.6-1.8 mcg/kg di tiroxina.
• Non c’è fretta di raggiungere subito il dosaggio “adeguato”: l’approccio migliore è quello di partire da una dose bassa (25-50 mcg/die) e aumentarla gradualmente nel tempo. Tanto più è grave l’ipotiroidismo, tanto più lentamente bisogna trattarlo.

Esempi pratici: in una donna di 50 kg, potrei iniziare con 25 mcg/die per circa 15 giorni, poi aumentare a 50 mcg/die per 6-8 settimane e a questo punto dosare il TSH. Se di partenza il suo TSH fosse di 8-12 mU/L, è probabile sia sufficiente un fabbisogno di 50 mcg/die.

• La titolazione può essere fatta aumentando o riducendo di 12.5-25 mcg/die, rispettivamente se il TSH maggiore di 3-4 mU/L o minore 0.4-0.5 mU/L, ricontrollando sempre l’esame a distanza di 45 giorni circa dopo ogni aggiustamento posologico.

Questa cautela permette di evitare la somministrazione di dosaggi eccessivi, causa di tireotossicosi iatrogena, che può dare origine ad eventi avversi come fibrillazione atriale (rischio aumentato fino a 3 volte rispetto agli eutiroidei) e di osteoporosi.

• Obiettivo della terapia sostitutiva è raggiungere valori di TSH tra 0.4 e 4 mU/L, migliorare la clinica (difficilmente valutabile) e la qualità di vita dei pazienti.
• Ancora più cautela negli anziani e nei cardiopatici ischemici, dove sono consigliabili aggiustamenti ancora più graduali ed è sufficiente raggiungere valori di TSH intorno ai 4-6 mU/L.

La formulazione di tiroxina in compresse orali è quella più utilizzata. Va assunta almeno 45 minuti (meglio 60) prima di fare colazione, ponendo attenzione a fattori dietetici, farmaci e condizioni cliniche che ne possono modificare in modo non prevedibile l’assorbimento gastrointestinale. (vedi figura). Tali condizioni devono essere prese in considerazione anche nei casi in cui il paziente presenti difficoltà nel raggiungere valori adeguati di TSH o presenti valori fluttuanti con dosi inappropriatamente elevate di tiroxina. Si può consigliare di assumere farmaci interferenti a distanza di almeno 4 ore dalle levo-tiroxina.

Farmaci interferenti con l’assorbimento di L-T4

PPI, H2antagonisti, sucralfato Ferro solfato Sali di calcio Ciprofloxacina Kayexalate Chelanti del fosforo Colestiramina Orlistat Raloxifene Bisfosfonati orali

Condizioni cliniche interferenti

Gastrite atrofica, gastrite da HP, aclodria Celiachia Chirurgia bariatrica Cirrosi

Fattori dietetici interferenti

Assunzione col cibo Caffè Succo di pompelmo Soia Dieta ad alto contenuto di fibre

Con l’avvento dei generici, è importante ricordare che è consigliabile utilizzare sempre la stessa “marca” di tiroxina e in caso di passaggio ad un’altra, il TSH deve essere ricontrollato dopo 4-6 settimane.

Da evitare l’uso di estratti di  tiroide essiccata o estratti vegetali che comunque sono scarsamente disponibili in commercio in Italia. Questi contengono sia T4 che T3 in concentrazioni variabili a seconda dei lotti e con dosi spesso sovra fisiologiche di T3. Inoltre nella tiroide secca sono presenti anche altre sostanze (calcitonina, composti tiroidei mono e di-iodati), di cui non si conoscono con chiarezza gli effetti.

7. Come muoversi nel follow up?

Lo scopo della terapia sostitutiva è di ottenere la normalizzazione del TSH, un miglioramento clinico e del rischio cardiovascolare. Nei casi di lievi alterazioni del TSH, il trattamento può essere messo in discussione se non si ottengono dei benefici nel tempo.

Una volta raggiunta la posologia adeguata, è sufficiente il solo monitoraggio del TSH ogni 6-12 mesi. I controlli vanno anticipati e il dosaggio aggiustato in caso di grandi variazioni del peso corporeo, invecchiamento e gravidanza.

Dopo ogni modifica della dose il TSH deve essere ricontrollato a distanza di 4-6 settimane.

Non è indicato ripetere il dosaggio anticorpale.

8. In gravidanza? Tutto e subito! 

Nella definizione di ipotiroidismo subclinico in gravidanza, il valore soglia del TSH non è più 4 mU/L bensì 2.5 mU/L. L’ipotirodismo è conclamato se il TSH supera i 10 mU/L, indipendentemente dai valori delle frazioni libere e dalla clinica.

L’ormone tiroideo materno ha un ruolo fondamentale nello sviluppo cerebrale del feto entro il primo trimestre. Quindi è necessario trattare subito, fin dalla diagnosi di gravidanza e con dosi adeguate, con eventuale supporto specialistico. E’ inoltre indispensabile uno stretto follow-up durante tutta la gestazione. I valori soglia desiderabili di TSH sono 2.5 mU/L nel primo trimestre, 3.0 mU/L nel secondo trimestre e 3.5 mU/L nel terzo trimestre. Da ricordare che il dosaggio del TSH non è  compreso tra gli esami previsti nel libretto di gravidanza della regione Toscana.

Nella pratica, le donne già ipotiroidee dovrebbero aumentare il dosaggio settimanale di almeno il 30% (ovvero due dosi addizionali a settimana) alla conferma di gravidanza.

Nelle pazienti naive la dose sostitutiva dovrebbe essere intorno a 2.0-2.4 mcg/kg al giorno (se atireotiche). Potrebbe essere utile somministrare al più presto 50 mcg/die di tiroxina e inviare la paziente dallo specialista per programmare controlli e ulteriori aggiustamenti della dose.

Dopo il parto la dose di L-tiroxina deve essere riportata a quella assunta prima della gravidanza. L’adeguatezza della terapia deve essere verificata ripetendo il dosaggio del TSH 6-8 settimane dopo il parto. L’allattamento non è controindicato in donne che assumono L-T4 perchè questo passa nel latte materno in dosi così basse che non interferiscono con la funzione tiroidea del neonato.

Particolare attenzione dovrebbe essere data inoltre alle donne che programmano una gravidanza, visto l’importanza dell’ormone tiroideo già nei primi giorni di gestazione quando ancora non si è a conoscenza dell’avvenuto concepimento. In queste pazienti, la terapia è da considerare se presentano una positività anti TPO anche con valori normali di TSH, soprattutto con storia di aborti o pregresso ipotiroidismo.

 

BIBLIOGRAFIA

• Jonklaas J et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the ATA task force on thyroid hormone replacement. Thyroid, 2014, 24: 1670-751.

• Cooper DS et al. Subclinical thyroid disease. Lancet 2012, 379: 1142-54
• Biondi B. et al. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev 2008, 29: 76-131.

 

L’autore
Elisa Giurgola è specialista in endocrinologia e malattie del ricambio.. Attualmente frequenta il corso di formazione specifica in medicina generale.